一、针对实体瘤的CART治疗

1、 用于腺癌(如肠癌，胰腺癌及胃癌)的CART治疗

      腺癌(如肠癌，胰腺癌及胃癌)肝转移病人高表达癌胚抗原(CEA)，并能够从血清中检测CEA的表达，因此CEA是CART细胞治疗这类癌症的一个很受关注的靶点。

2、在胃肠道肿瘤及其转移瘤的免疫治疗

      我们团队在研项目近期以mesothelin-CART 和MUC1-CART 为主要方向。mesothelin 和MUC1 简介：间皮素(Mesothelin)是一个40KDa大小的糖蛋白分子，高表达于上皮间皮瘤与卵巢腺癌(浆液性乳头状瘤)及胰腺癌，并在肺腺癌，胃/食管腺癌与结直肠腺癌中也有显著的表达。粘蛋白1(MUC1)普遍表达于大多数肿瘤病人及多种类型肿瘤，因其具有多种特征而成为肿瘤治疗的理想抗原。超过80%的人类肿瘤，包括几乎所有的腺癌(胰腺癌，肺癌，乳腺癌，结直肠癌，前列腺癌及其他)，多种骨髓瘤以及一些B／T细胞瘤，MUC1都过表达，并在其胞外结构域数量可变串联重复序列(VNTR)区异常低度糖基化。VNTR肽核心上的低度糖基化使每个MUC1分子产生成百个重复的肿瘤特异性的抗原表位。

二、改善肿瘤微环境的免疫原性的肿瘤免疫治疗

       CART细胞治疗在白血病以及淋巴瘤中取得了重大成功，然而，其在实体瘤中的应用面临着巨大的阻碍。其中，肿瘤微环境(TME)的免疫抑制作用是CART免疫治疗中的重大挑战。肿瘤进展相关免疫耐受机制的关键是，TME中缺乏适当的“危险”信号来触发和维持肿瘤免疫监视。IL-33和IL36可作为内源性“危险”信号或“警戒素”。最近，我们团队通过匹兹堡大学和苏州大学合作发现IL-33和IL36改善CD8+T细胞和NK细胞功能， 改变肿瘤微环境，达到促进抗肿瘤免疫应答的效应。

        我们团队的前期实验证明，IL-33和IL36可以使TME向更具有免疫原性方向转化。我们认为，可以用CART细胞携带IL-33和IL36，一则可以将IL-33和IL36定点输送到TME，二则IL-33可以使CART细胞在肿瘤组织发挥更高效和持久的效应功能。由于一期临床试验证明了以CEA作为CART 细胞的靶点以局部介入输注治疗的安全性，我们团队选择CEA肿瘤抗原为靶点，选择慢病毒载体为表达载体。

三、通用型CART的免疫治疗技术平台 

       T细胞耗竭(T cell exhaustion)是指T 细胞发生逐步和渐进性的功能丧失。T细胞耗竭往往发生于慢性感染和肿瘤进展过程中，当机体受到病源体或肿瘤抗原持续刺激时，T细胞的效应功能以及细胞的增殖能力会逐步的受到损害，从而影响机体的自我保护能力。耗竭性T 细胞具有不同于效应性(effector)、记忆性(memory)和无能(anergic)T 细胞的表型，其缺乏增殖能力和对抗原刺激的应答能力，细胞因子IL-2，TNF-α，IFN-γ的分泌相继丢失。

       T细胞表面免疫卡控点分子如PD-1、TIM-3和LAG3等异常性的上调表达已被证实是介导T细胞功能耗竭的重要因素，而阻断这些些免疫卡控点信号可明显恢复T细胞活性和免疫应答功能。